Perspectivas bioéticas sobre justiça nos ensaios clínicos / Bioethical perspective of justice in clinical trials / Perspectivas bioéticas sobre la justicia en los ensayos clínicos

O Brasil é campo próspero para ensaios clínicos, possui regulamentação nacional e sistema de monitoramento bem desenvolvido e institucionalizado. A Resolução do Conselho Nacional de Saúde CNS 466/2012 incorpora o princípio da justiça como fundamental para garantir a eticidade das pesquisas. Este estudo teve como objetivo investigar os sentidos bioéticos atribuídos a esse princípio na condução dos ensaios clínicos com medicamentos no país. Trata-se de revisão narrativa da literatura, realizada em duas etapas: compreensão das regulamentações em pesquisa e busca sistemática sobre o tema. Há fragmentação da discussão sobre o princípio da justiça, abordando-se diferentes etapas dos ensaios. As percepções dos autores foram organizadas em três categorias que possuem certo grau de intercambialidade. Devem ser realizados estudos empíricos e discussões sobre a aplicação desse princípio na análise ética dos ensaios clínicos e sobre sua adequação e efetividade com vistas à redução das injustiças em saúde.

Brazil has a welcoming setting for clinical trials, with national regulations and a well-developed and institutionalized monitoring system. Resolution 466/2012 of the Conselho Nacional de Saúde (Brazilian National Health Council) adopted the principle of justice as a fundamental requirement for ethics in research. The aim of the present study was to investigate the bioethical meanings attributed to this principle in clinical trials with drugs in the country. The study was conducted through a thorough literature review, which was performed in two phases: understanding trial regulations and systematically researching the issue. Discussions regarding the principle of justice vary greatly when addressing the different stages of trials. The authors’ perceptions were organized into three categories, which are interchangeable to a certain degree. Empirical studies and discussions must be conducted in relation to the application of this principle during the ethical analysis of clinical trials, while also addressing the adequacy and effectiveness of this principle in reducing social injustices in the health sector.

Brasil es un campo próspero para ensayos clínicos, posee una reglamentación nacional y un sistema de seguimiento bien desarrollado e institucionalizado. La Resolución del Conselho Nacional de Saúde (CNS) (Consejo Nacional de Salud) 466/2012 incorpora el principio de la justicia como fundamental para garantizar la eticidad de las investigaciones. Este estudio tuvo como objetivo investigar los sentidos bioéticos atribuidos a este principio en la realización de ensayos clínicos con medicamentos en el país. Se trata de una revisión narrativa de la literatura, realizada en dos etapas: alcance o ámbito de las regulaciones en investigación y búsqueda sistemática sobre el tema. Hay una fragmentación en la discusión del principio de justicia en las diferentes etapas de los ensayos. Las percepciones de los autores fueron organizadas en tres categorías que, no obstante, tienen cierto grado de intercambiabilidad. Se debe profundizar en estudios empíricos y discusiones sobre la aplicación de este principio en el análisis ético de los ensayos clínicos y sobre la adecuación y efectividad con el fin de reducir las injusticias en la salud.

Os ensaios clínicos e o registro de anticorpos monoclonais e biomedicamentos oncológicos no Brasil / Clinical trials and licensing of monoclonal antibodies and biological medicines for cancer treatment in Brazil

RESUMO Objetivo Analisar o percurso dos ensaios clínicos com anticorpos monoclonais e biomedicamentos oncológicos realizados em instituições brasileiras de 2003 a 2012. Método Neste estudo retrospectivo e descritivo, realizou-se um levantamento junto aos repositórios ClinicalTrials.gov e ReBEC. Foram incluídos ensaios de fase II ou III com participação do Brasil e registro em pelo menos um dos repositórios. Após a seleção dos ensaios, foi investigada a trajetória dos anticorpos monoclonais e biomedicamentos desde a pesquisa até o registro sanitário junto a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), Food and Drug Administration (FDA) e European Medicines Agency (EMA). Resultado Nove ensaios foram selecionados, todos randomizados controlados. Oito eram de fase III e um de fase II. Dois ensaios utilizaram cegamento duplo e sete eram abertos. Todos apresentaram recrutamento para ambos os sexos, com idade mínima de 18 anos. A média de recrutamento foi de 985,2 pacientes. Sete ensaios estavam finalizados e dois haviam sido encerrados prematuramente. Todos os ensaios foram financiados por indústrias farmacêuticas não brasileiras e enfocaram câncer renal, colorretal, gástrico, de pulmão (não pequenas células), linfoma não-Hodgkin e melanoma, envolvendo a utilização de cetuximabe, figitumumabe, ipilimumabe, rituximabe, bevacizumabe e interferon alfa-2a. A FDA foi a primeira agência a registrar os medicamentos, seguida pela EMA, a não ser no caso do interferon alfa-2a, recusado pela EMA. Não foi possível avaliar o ano de aprovação no Brasil pela Anvisa. Conclusão A participação do Brasil nos ensaios clínicos com anticorpos monoclonais e biomedicamentos oncológicos é insuficiente. A limitação do conteúdo disponível sobre os estudos, histórico de registro e outros elementos relevantes é uma fragilidade importante das fontes consultadas.

ABSTRACT Objective To analyze the pathway of clinical trials of monoclonal antibodies and biological medicines for cancer treatment involving Brazilian institutions from 2003 to 2012. Method This retrospective, descriptive study was based on review of two clinical trial registries, ClinicalTrials.gov and the Brazilian registry ReBEC. Phase II or III studies with participation from Brazilian institutions listed in at least one of the registries were included. Following selection of the trials, the pathway of monoclonal antibodies and biological medicines was investigated from the research stage until licensing by the Brazilian Agency for Sanitary Surveillance (Anvisa), Food and Drug Administration (FDA), and European Medicines Agency (EMA). Results Nine trials (eight phase III and one phase II) were selected. All had a randomized, controlled design. Two trials were double-blind and seven were open-label, and all recruited adults (≥ 18 years of age) of both sexes. The mean number of patients recruited per trial was 985.2. Seven trials had been completed and two had been terminated early. All trials were sponsored by non-Brazilian pharmaceutical companies and focused on renal, colorectal, gastric, and lung (non-small cell) cancer, non-Hodgkin lymphoma, and melanoma, and involved the use of cetuximab, figitumumab, ipilimumab, rituximab, bevacizumab and interferon alfa-2a. The FDA was the first agency to license the drugs, followed by EMA, except in the case of interferon alfa-2a, which was not approved by EMA. We were unable to determine the year of drug licensing by Anvisa in Brazil. Conclusions The participation of Brazil in clinical trials of monoclonal antibodies and biological medications for cancer treatment is insufficient. The quality of the available information on trials, history of licensing, and other relevant elements is a major weakness of the sources reviewed.

O princípio da justiça, os ensaios clínicos e o registro de anticorpos monoclonais e biomedicamentosoncológicos no Brasil / The principle of justice, clinical trials and registration of biopharmaceutical monoclonal antibodies and cancer in Brazil

O Brasil vem se destacando no cenário das pesquisas clínicas. Porém, a maior parte dos ensaios clínicos realizados refere-se à participação do país como centro condutor de pesquisas com novos fármacos, promovidas por instituições estrangeiras. Na área de oncologia, que se destaca em função das altas taxas de incidência e morbidade, o surgimento de novos antineoplásicos, como os anticorpos monoclonais e biomedicamentos, é sempre acompanhado de grandes interesses pelas diferentes partes envolvidas. Algumas problemáticas éticas se configuram neste cenário, face às necessidades da população e ao desenvolvimento científico e tecnológico do país. Dentre os requerimentos éticos expressos na Resolução CNS 466/12 está o princípio da justiça e equidade. O presente trabalho se propôs a analisar os aspectos bioéticos relacionados à aplicação do princípio da justiça e equidade no percurso da realização dos ensaios clínicos com anticorpos monoclonais e biomedicamentos oncológicos no Brasil, até seu registro no país, nos últimos 10 (dez) anos. Após aplicação de critérios de eligibilidade nove ensaios foram selecionados nas bases ReBEC e Clínical Trials, e caracterizados. A trajetória do registro desses medicamentos no país (ANVISA) e nos principais órgãos regulatórios internacionais (FDA e EMA) foi mapeada, assim como os gastos com compras federais no período do estudo. Diferentes concepções do princípio da justiça,obtidas por busca sistemática, foram agrupadas em três categorias analíticas (relevância social, Equidade de acesso à saúde; Distribuição equitativa de encargos e benefícios)que subsidiaram a discussão dos resultados empíricos sobre os ensaios clínicos resgatados...

In Brazil, the scenario of clínical trials has expanded. However, most of them aresponsored by foreign institutions, leaving to Brazilian institutions the role of mere trialconductor. Because of high cancer incidence and morbidity, new antineoplastic agents,such as monoclonal antibodies and biologics are very much in demand and accompaniedby a variety of conflicting interests. Certain ethical issues arise, given the needs of thepopulation and technological and scientific development in the country. Among theethical requirements expressed in Resolution CNS 466/12, is the principle of justice andequity. This study aims to analyze bioethical aspects related to the application of theprinciple of justice and equity in the pathway from trials to market approval,followed bymonoclonal antibodies and biologics, during the last ten years. After applying eligibilitycriteria, nine trials were selected from ReBEC and Clínical Trials, and characterized.Market approval history in the country regulatory agency (Anvisa) and in foreignregulatory bodies (FDA and EMA) was described, as were federal expenditures withthese medicines during the study period. Different conceptions of the principle of justiceand equity were obtained from a systematic search of the literature and were grouped inthree categories (social relevance, equity of access to health care; Equitable distributionof burdens and benefits) which, in turn, sustained discussion of empiric data on trials. InBrazil, trials are concentrated in the Southeast. All trials have foreign sponsors and themajority are Phase III...

Morfologia das células intersticiais de ovários policísticos de ratas: um estudo experimental / Morphology of the interstitial cells of rat polycystic ovaries: an experimental study

OBJETIVOS: Avaliar a histomorfometria das células intersticiais dos ovários, bem como analisar a concentração sanguínea de esteroides sexuais de ratas portadoras de ovários policísticos induzidos pela luz contínua. MÉTODOS: Vinte ratas foram divididas em dois grupos: ratas na fase de estro (GCtrl ) e ratas portadoras de ovários policísticos induzidos pela iluminação contínua (GOP). Os animais do GCtrl permaneceram com período de luz das 7:00 s 19:00 horas, e os animais do GOP, com iluminação contínua (400 Lux), durante um período de 60 dias. Ao final desse período todos os animais foram anestesiados, foi coletado o sangue, para determinação dos níveis séricos de estradiol (E2), progesterona (P4) e testosterona (T), seguido da retirada dos ovários que foram fixados em formol a 10% e processados para inclusão em parafina. Cortes histológicos com 5 µm corados pela hematoxilina e eosina foram utilizados para análise histomorfométrica. As análises morfológicas, contagem de cistos, determinação da concentração e do volume nuclear das células intersticiais foram realizadas com o auxílio de microscópio de luz adaptado a uma câmera de alta resolução (AxioCam), cujas imagens foram transmitidas e analisadas em computador com software AxioVision Rel 4.8 (Carl Zeiss). Os dados obtidos foram submetidos ao teste t de Student (p<0,05). RESULTADOS: A morfologia mostrou a presença de cistos nos ovários pertencentes ao Grupo OP e de corpos lúteos no GCtrl, mostrando ainda evidências da origem das células intersticiais a partir das células da teca interna desses cistos. Com relação aos níveis hormonais o GOP apresentou níveis séricos de estradiol (pg/mL) aumentados em relação ao GCtrl (GOP=124,9±4,2>GCtrl=73,2±6,5; p<0,05), o mesmo ocorrendo com os níveis de testosterona (pg/mL) (GOP=116,9±4,6>GCtrl=80,6±3,9; p<0,05). Entretanto os níveis de progesterona (ng/mL) foram mais elevados no GCtrl em relação ao GOP (GCtrl=16,3±2,0>GOP=4,2±1,5; p<0,05). A morfometria mostrou haver aumento significante do volume nuclear no grupo GOP (GOP=102,1±5,2>GCtrl=63,6±16,5; p<0,05), assim como da área ocupada (%) pelas células intersticiais (GOP=24,4±6,9>GCtrl=6,9±3,2; p<0,05) em relação aos animais do GCtrl. CONCLUSÃO: As células intersticiais do ovário policístico da rata provavelmente provêm dos cistos ovarianos devido degeneração das células da granulosa e diferenciação das células da teca interna. As elevações dos níveis séricos de testosterona e de estradiol provavelmente provêm do aumento significativo da atividade celular e da área ocupada pelas células intersticiais.

PURPOSES: To evaluate the histomorphometry of ovarian interstitial cells, as well as the blood sex steroid concentrations of female rats with polycystic ovaries induced by continuous light. METHODS: Twenty female rats were divided into two groups: Control Group - in the estrous phase (CtrlG), and a group of rats with polycystic ovaries induced by continuous illumination (POG). CtrlG animals were maintained on a light period from 07:00 a.m. to 07:00 p.m., and POG animals with continuous illumination (400 Lux) for 60 days. After this period all animals were anesthetized and blood was collected for the determination of serum estradiol (E2), progesterone (P4), and testosterone (T), followed by removal of the ovaries that were fixed in 10% formalin and processed for paraffin embedding. Five-µm histological sections were stained with hematoxylin and eosin and used for histomorphometric analysis. Morphological analyses, cyst count, determination of concentration and of the nuclear volume of interstitial cells were performed with the aid of a light microscope adapted to a high resolution camera (AxioCam), whose images were transmitted to and analyzed by the computer using AxioVision Rel 4.8 software (Carl Zeiss). Data were analyzed statistically by the Student's t-test (p<0.05). RESULTS: Morphological analysis showed the presence of ovarian cysts in POG animals and corpora lutea in CtrlG animals, as well as evidence of the origin of interstitial cells from the internal theca of these cysts. POG animals presented increased serum estradiol levels (pg/mL) compared to CtrlG animals (POG=124.9±4.2>CtrlG=73.2±6.5, p<0.05), the same occurring with testosterone levels (pg/mL) (POG=116.9±4.6>CtrlG=80.6±3.9, p<0.05). However, progesterone levels (ng/mL) were higher in CtrlG than in POG animals (CtrlG=16.3±2.0>POG=4.2±1.5, p<0.05). Morphometry showed a significant increase in nuclear volume in POG animals (POG=102.1±5.2>CtrlG=63.6±16.5, p<0.05), as well as in the area occupied (%) by interstitial cells (POG=24.4±6.9>CtrlG=6.9±3.2, p<0.05) compared to CtrlG animals. CONCLUSION: The interstitial cells of the rat polycystic ovary probably originate from ovarian cysts due to the degeneration of granulosa cells and differentiation of the internal theca cells. The elevations of serum testosterone and estradiol were probably due to the significant increase in cell activity and in the area occupied by interstitial cells.

Fibrinogen binds to nontoxigenic and toxigenic Corynebacterium diphtheriae strains

The production of fibrinous exudates may play an important role in determining the outcome of bacterial infection. Although pseudomembrane formation is a characteristic feature of diphtheria, little is known about the fibrinogen (Fbn)-binding properties of Corynebacterium diphtheriae strains and the influence of the gene that codes for diphtheria toxin (tox gene) in this process. In this study we demonstrated the ability of C. diphtheriae strains to bind to Fbn and to convert Fbn to fibrin. Bacterial interaction with rabbit plasma was evaluated by both slide and tube tests. Interaction of microorganisms with human Fbn was evaluated by both enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) and fluorescein isothiocyanate-conjugated (FITC) Fbn binding assays. Nontoxigenic and toxigenic strains formed bacterial aggregates in the presence of plasma in the slide tests. The ability to convert Fbn to a loose web of fibrin in the plasma solution in the tube tests appeared to be a common characteristic of the species, including strains that do not carry the tox gene. Fbn binding to C. diphtheriae strains occurred at varying intensities, as demonstrated by the FITC-Fbn and ELISA binding assays. Our data suggest that the capacity to bind to Fbn and to convert Fbn to fibrin may play a role in pseudomembrane formation and act as virulence determinants of both nontoxigenic and toxigenic strains.

Conhecimento dos graduandos de enfermagem sobre equipamentos de proteção individual: a contribuição das instituições formadoras / Nursing graduating student's knowledge on personal protective equipment: contributions of educational institutions / Conocimiento de los graduandos de enfermería sobre equipos de seguridad: la aportación de las instituciones formadoras

Estudo objetivou verificar a compreensão dos alunos acerca do uso de Equipamento de proteção individual (EPI) na perspectiva do controle de infecção e identificar a contribuição dos cursos de graduação em enfermagem para a construção do conhecimento dos graduandos sobre esta temática. Realizado com 182 (58,3%) graduandos concluintes dos cursos de enfermagem em Instituições de Ensino Superior do Estado de Goiás no ano de 2005. Os dados foram obtidos por meio de um questionário após aprovação no Comitê de Ética em Pesquisa e analisados por meio de estatística descritiva. Os resultados mostram múltiplas condutas dos alunos no uso e manuseio de jaleco, luvas, máscara, óculos e gorro. Embora relatem fazer uso de EPI, não conhecem suas finalidades de uso, ainda que tenham sido abordadas em disciplina curricular. O conhecimento é inconsistente e sinaliza falha no processo de ensino. Verificamos uma vulnerabilidade dos acadêmicos em relação à prevenção de infecções adquiridas ocupacionalmente.

This study aimed at verifying students' understanding on the use of personal protective equipment (PPE) under the perspective of infection control and identifying nursing graduation courses contribution to the construction of graduating students' knowledge on this issue. It was carried out with 182 (58.3%) nursing graduating students in Higher Education Institutions in the State of Goiás in the year of 2005. Data was collected through a questionnaire after approval of the Research Ethics Committee and assessed through descriptive statistics. The outcomes showed students multiple behavior on the use and handling of coats, gloves, masks, goggles, and caps. Despite their reports of using PPE, they do not know why to use them, even though they have studied about them in the curriculum. Knowledge is inconsistent and signals to failure in the teaching process. We verified a student's vulnerability regarding prevention of work-related infections.

El estudio tuvo como objetivo verificar la comprensión de los alumnos a cerca del uso de equipos de seguridad en la perspectiva del control de infección e identificar la aportación de los cursos de graduación en enfermería para la construcción del conocimiento de los graduandos sobre esta temática. Realizado con 182 (58,3%) graduandos concluyentes de los cursos de enfermería en Instituciones de Enseñanza Superior del Estado de Goiás en el año de 2005. Los datos fueron obtenidos por medio de un cuestionario después de aprobación en el Comité de Ética en Investigación y analizados por medio de estadística descriptiva. Los resultados muestran múltiplas conductas de los alumnos en el uso y manoseo de chaleco, guantes, máscaras, gafas y gorro. Aun relaten hacer uso de equipos de seguridad, no conocen sus finalidades de uso, aun que tengan sido abordadas en asignatura curricular. El conocimiento es inconsciente y señaliza falla en el proceso de enseñanza. Verificamos una vulnerabilidad de los académicos con relación a la prevención de infecciones adquiridas en el oficio.

O uso de equipamentos de proteção individual entregraduandos de cursos da área da saúde e a contribuição das instituições formadoras / The use of personal protective equipment between graduated of the courses of the area of the health and instituitions formed's contribution

O presente estudo foi realizado com o objetivo de verificar a indicação de uso e manuseio dos equipamentos deproteção individual pelos alunos dos cursos de graduação da área de saúde e identificar a contribuição das instituições para a formação dos alunos sobre esta temática. Participaram do estudo 777 graduandos da área desaúde em instituições de ensino superior (IESs) do Estado de Goiás que cursavam o último ano. Os dados foram obtidos por meio de questionário previamente avaliado, observando-se os aspectos ético-legais. Os resultados revelam fragilidade no conhecimento dos alunos quanto à indicação de uso e manuseio dos EPIs, apesar de a maioria afirmar que os adota rotineiramente em suas atividades práticas. Verificou-se que várias disciplinas ao longo da graduação abordam a temática, porém o fazem de forma pontual, descontextualizada e sem coerência. Para um mesmo EPI foram identificadas diferentes ndicações e formas de uso. Identificou-se fragilidade no processo ensino-prendizagem nas IESs em estudo quanto à construção do conhecimento sobre o uso de EPIs. O estudo traz uma relação entre o conhecimento, a prática e o ensino dessas instituições.

Study accomplished with objective of verify handling and use’s indications of Personal Protective Equipment (PPE) and to identifying the contribution of the institutions for the students' formation on this theme. They participated in the study 777 graduated of the area of health in University of the State of Goiás – Brazil. The data were obtained through questionnaire observing the ethical-legal aspects. The obtained results reveal the fragility in the student's knowledge about handling and use’s indications in spite of most to affirm to use the PPE routinely in their practical activities. It was verified that several disciplines along the graduation approach the theme. However, in a punctual way, out of context and without coherence. And for a same PPE different indications and use forms were adopted. We identified fragility of the process teaching-learning in University as the knowledge’s construction on the use of PPE. It’s brings a relationship among the knowledge, the practice and the teaching of the same ones.